Sistema renina angiotensina aldosterona

La IC es definida como la incapacidad del corazón de aportar sangre con sus nutrientes en
una tasa acorde con los requerimientos metabólicos de los tejidos en reposo o durante ejercicio ligero. Esta incapacidad despierta una respuestaneurohormonal que se interrelaciona con las alteraciones hemodinámicas vinculadas a las cargas ventriculares, más los problemas funcionales y estructurales del miocardio que puedan existir.
En la fisiopatología de la IC tiene importante participación el Sistema Renina Angiotensina
(SRA), cuyas acciones principales incluyen la de regular la presión arterial, el tono vascular, y la volemia, y facilitar la transmisión simpática. El SRA participa en la remodelación ventricular del infartado y del hipertenso, asi como en la remodelación vascular. La renina es una proteasa aspártica sintetizada como un zimógeno inactivo producida en las células granulares del aparato yuxtaglomerular renal a partir de un precursor, la prorrenina. Actúa sobre su sustrato, el angiotensinógeno, glucoproteína de 452aminoácidos, de la familia de las alfa-2-globulinas, sintetizada en el hígado, y lo transforma en el decapéptido denominado
Angiotensina I (Ang I). Los estímulos principales de secreción de renina son: 1) la disminución de flujo de la arteria aferente del glomérulo renal; 2) la disminución de Na+ plasmático (sensada por la mácula densa, que es parte del aparato yuxtaglomerular renal); 3) estímulos simpáticos (estimulación beta-1- adrenérgica de las células yuxtaglomerulares); 4) factores locales como las prostaglandinas, la dopamina, la adenosina, y el óxido nítrico (NO). La prorrenina tiene una baja actividad intrínseca de menos del 3% de la actividad de la renina completamente activada. La renina y la prorrenina están glicosiladas y tienen residuos de manosa-6-fosfato y se ligan al receptor IGF. El único sitio conocido de producción de renina son las células yuxtaglomerulares renales, siendo el riñón el productor de renina y prorrenina. También producen prorrenina las suprarrenales, los ovarios, los testículos, la placenta y la retina.
La Ang I es transformada en Angiotensina II (Ang II), octapéptido, por medio de una enzima
dipeptidil-carboxipeptidasa ubicada en la membrana de las células endoteliales, llamada enzima de conversión de la Angiotensina (ECA).
En el organismo (sobre todo en los glóbulos rojos) existen aminopeptidasas, que inactivan a la Ang II, la que tiene una corta vida de aproximadamente un minuto. Estas peptidasas convierten a la Ang II en Angiotensina III (Ang III), que es un heptapéptido con el 50 % de la actividad presora de la primera, y en el hexapéptido Angiotensina IV (Ang IV).. La Ang I puede también ser convertida en el hexapéptido Ang (-(1-7)) por ciertas endopeptidasas tissulares tales como la endopeptidasa neutral (NEP) 24.11, NEP 24.15 y NEP 24.26.[2-5]. La Ang II ejerce una retroalimentación negativa sobre la liberación de renina. Figura 4-1
La Ang II es un péptido excitador del simpático con efectos en diferentes focos que incluyen el hipotálamo y el bulbo, la médula espinal, los ganglios simpáticos, y las terminaciones nerviosas. . Además la Ang II inhibe a función barorrefleja. A nivel central genera efectos sobre el volumen minuto (VM) y la presión arterial. En animales de experimentación con IC la expresión de uno de sus receptores, el AT1, está marcadamente aumentada en el bulbo (zona rostro-ventro-lateral) y en
el núcleo del tracto solitario. Aparentemente los altos niveles de Ang II provocan regulación hacia arriba de sus receptores (ver más adelante); son efectos importantes su vinculación con la generación de ROS (especies reactivas de oxígeno) y la facilitación de la trasmisión simpática. Se ha demostrado sobreproducción de ROS en la zona bulbar retro-ventro-lateral en conejos con insuficiencia cardiaca, asi como disminución en esa zona de presencia de barredores de radicales libres como la superóxido dismutasa (SOD)La activación del SRA y del SNS son factores críticos que contribuyen al desarrollo y
progresión de la IC en los pacientes. Explica porqué se mejora la sintomatología cuando se
añaden al tratamiento bloqueadores de los AT1. Zucker y col. han presentado la hipótesis de que la Ang II regula al AT1 por medio de una señal que incluye a la Activator Proteín-1 (AP1), quien contribuiría a la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS), o sea estrés oxidativo. La Ang II induce la formación de ROS por medio de la NADPH oxidasa. La administración de H2O2 estimula la Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) y la c-Jun-terminal amino kinase (JNK). Las ROS promovidas por la Ang II van a activar
la stress activated protein kinase (SAPK). La Ang IV provoca regulación
hacia arriba de la expresión de PAI-1 y estimula su secreción.
La Ang II es convertida in vivo en su metabolito, la Ang III, quien sería el verdadero efector del SRA cerebral en el control de la presión arterial.. La aminopeptidasa A
estaría encargada de convertir Ang II en Ang III, y la aminopeptidasa N a la Ang III en Ang IV. esta forma la Ang III se convierte en un blanco posible de la terapéutica de la HTA. La Ang III
también actúa a través del receptor AT.1[9].
La ECA-2 (también llamada ECA-H) no hidroliza a la bradiquinina[14]. Figura 4-2.
El sustrato que prefiere la ECA-2 es la Ang II, más que la Ang I, ejerciendo sobre la primera una actividad catalítica 400 veces mayor que sobre la segunda, llevando a la formación de Ang-(- (1-7)). Además la ECA-2 es la principal enzima involucrada en la generación de Ang-(-(1-7)) en la mayoría de los tejidos[15].
La Ang I es hidrolizada muy lentamente por la ECA-2., mientras que la Ang II es hidrolizada a Ang-(-(1-7)) con las más alta eficiencia catalítica que se pueda ver en los péptidos de
angiotensina. La expresión de ECA-2 está significativamente reducida en ratas sensibles a la sal y en ratas espontáneamente hipertensas. La administración de bloqueadores del receptor de Ang II (BRAs) provoca regulación hacia arriba del mensajero de ARN (ARNm) de ECA-2 asociado con aumento de los niveles plasmáticos de Ang-(-(1-7))[16].
Hay evidencias actuales de que los NHRs (Nuclear Hormone Receptors) están fuertemente
asociados al SRA[17]. Los NHRs constituyen una familia de factores de transcripción involucrados en múltiples funciones celulares. Incluyen hormonas, xenobióticos, prostaglandinas, ácidos grasos y derivados del colesterol interviniendo asi en el metabolismo glucídico y lipídico. Distintos NHRs regulan la producción de renina interactuando con elementos específicos del promotor de renina, pudiendo actuar como regulador positivo o negativo: el Receptor X Hepático-α (Liver X Regulator-
α = LXRα) es importante modulador del metabolismo de lípidos y glucosa, de inflamación y de
inmunidad y se expresa en el hígado, intestino, corazón, riñón y suprarrenales (en estas
fundamentalmente son LXR-β). Jugaría un importante papel en la producción de renina, a través de un promotor de renina llamado elemento de respuesta negativa del AMPc (cAMP negative response element= CNRE). LXR-α es una proteína ligante del CNRE que regula la expresión del ARNm de la renina, necesaria para la respuesta de las células yuxtaglomerulares. El receptor de vitamina D es un LXR que actúa como regulador negativo de la transcripción de renina. Los receptores de hormona tiroidea inducen la transcripción y secreción de renina (dosis dependiente): en el hipotiroidismo hay disminución de los niveles de angiotensinógeno. Los receptores de peroxisomas proliferadoras activados (peroxisome proliferator activated receptors=PPARs) tienen dos isoformas α y β, Los PPAR-α estimulan la producción de renina mientras que los PPAR-γ la inhibirían (el agonista de PPAR-γ pioglitazona reduce los niveles plasmáticos de renina en humanos). Otras hormonas como la progesterona, estradiol, testosterona y aldosterona afectan los niveles de renina. Insuficiencia cardiaca crónica. Se ha discutido sobre si la actividad tipo renina tisular resulta de la presencia local de renina o
de la presencia de enzimas proteolíticas como catepsinas, o si la renina presente en ciertos tejidos
proviene del plasma sin ser resultado de síntesis local[39]
Para Ruzicka[40] en condiciones fisiológicas la renina tisular proviene de la circulación, siendo
captada por un proceso activo a nivel local. En el tejido cardíaco se ha encontrado expresión de
genes de todos los componentes del SRA, incluyendo el RNA mensajero (mRNA) del gen de la
enzima de conversión de la angiotensina (ECA)[42]. En el cerebro y el ovario habría seguridad de
la síntesis local[44,45] , observándose producción autónoma en el cerebro y de prorrenina en el
ovario. Pero las evidencias actuales permiten afirmar que si bien el SRA es un sistema endocrino,
el miocardio y otros tejidos contienen y sintetizan componentes del sistema[45-54], actuando la Ang
II producida localmente como regulador. El nivel del RNAm de renina en los miocitos es el 1% de
los niveles producidos por el riñón[50]. La concentración de angiotensinógeno en los miocitos
ventriculares es el 4% de la existente en el plasma.
El SRA tisular cumple funciones regulatorias, e interviene en el crecimiento celular, formación
de la matriz extracelular, proliferación vascular, función endotelial y apoptosis. Nguyen y col.[46]
han descubierto un receptor renina/prorenina, capaz de generar Ang II a través del proceso
proteolítico iniciado por acción del angiotensinógeno que puede actuar como agonista del SRA al
inducir señales a través de su receptor.
Para Re[45] la producción de renina local en el sistema cardiovascular no es importante desde el
punto de vista fisiológico, dado que los efectos de cualquier renina producida localmente serán de
poca monta comparados con los producidos por renina-angiotensina circulante. Se ha visto que la
prorrenina circulante se liga al complejo receptor IGF II (Insulin-like Growth Factor II)/manosa en
los miocitos cardiacos, y luego el receptor se internaliza[51].
La Enzima de Conversión de la Angiotensina (ECA)
La ECA se encuentra en las CE parenquimatosas y tambien inflamatorias[41,49]. En el corazón
hay mayores concentraciones en las aurículas que en los ventrículos, y mayores en la aurícula
derecha que en la izquierda[52]. El tejido de conducción contiene poca cantidad de ECA.
En el endotelio y en los fibroblastos predomina la expresión de ECA. Cuando hay disfunción
endotelial se produce un perturbación en la regulación vasomotora, en el crecimiento celular, en el
estado inflamatorio de la pared vascular, en la activación de la ECA tisular, y aumento de la
producción local de Ang II y degradación de bradiquinina, todos ellos factores que perturban
profundamente la homeostasis circulatoria. Los inhibidores de la ECA tienen la capacidad de
revertir en buena parte esas alteraciones. Menos del 10% de la ECA circula en el plasma, y su
función precisa - probablemente mínima - es incierta. O sea que la ECA es una enzima
fundamentalmente tisular[42].
Aparte de su importante función endotelial la ECA participa en la fisiopatología de la placa
aterosclerótica. Los niveles de ECA son mayores en los homocigotas para el alelo D, menores en
los homocigotas para el alelo I e intermedios para los I/D. Hay una importante relación del
Insuficiencia cardiaca crónica. 58
genotipo ECA DD con el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda sobre todo en presencia de
sobrecargas, habiéndose observado que la remodelación ventricular se presenta
predominantemente en poseedores del genotipo mencionado[55].
Se ha comprobado que la Ang II y la ECA desempeñan un importante papel en el
engrosamiento neointimal, o sea el remodelamiento vascular que se produce cuando hay injuria,
reestenosis, HTA, aterosclerosis y formación de aneurisma. Ese rol está mediado por el receptor
AT.1, usando como vías la MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) y la NADPH oxidasa[44].
El remodelamiento vascular que lleva a la formación de aneurisma es contrarrestado por la
inhibición de la ECA, por lo cual se estima que el metabolismo de las métaloproteinasas de la
matriz extracelular está involucrado. Aún no se ha establecido cual es la participación de la ECA-2
en el remodelamiento vascular aunque si se ha visto asociación con los cambios vasculares que
acompañan a la HTA y a a aterosclerosis.
Hay importantes niveles de la enzima en el lecho capilar de los pulmones, mientras que el
corazón tiene bajos niveles, predominando como se ha dicho en la aurícula derecha. Poco o nada
de la enzima existe en los miocitos, pero hay regulación hacia arriba de ECA en corazones
hipertróficos, y en los seniles; es probable que el estrés incremente sus niveles.
Dzau y col.[44] señalan que se ha comprobado que los miocitos pueden producir ECA activados
por el estiramiento. La enzima así formada es transportada por los macrófagos que la trasladan al
intersticio. El 80% de la Ang I local se forma a través de la acción de la renina sobre el
angiotensinógeno tisular local; los mismos fibroblastos generan Ang II contribuyendo a la fibrosis
miocárdica. Parece ser que se necesita un SRA local intacto para la proliferación de fibroblastos y
desarrollo de fibrosis[44,56].
Receptores de Angiotensina
La Ang II tiene dos tipos de B, el AT1 y el AT2
[5,51-62]. También han sido descritos los tipo A3 y A4,
pero aun no han sido aceptados en la nomenclatura internacional de receptores. Los AT1
presentan en la especie murina dos subtipos, AT1a y AT1b.
El AT1 es un receptor con 7 dominios transmembrana, del tipo acoplado a la proteína G (GPR),
que interviene en múltiples caminos de señalamiento intracelulares que comprenden al calcio,
fosfolípidos, kinasas y radicales libres derivados del oxígeno. Los AT1 se encuentran en las
glándulas suprarrenales, en el cerebro, en el riñón, en el músculo liso vascular y en el corazón,
mientras que los receptores AT2 se encuentran en grandes cantidades en los tejidos fetales para
luego disminuir grandemente después del nacimiento. En la vasculatura están presentes en gran
número en las células musculares lisas, y en baja cantidad en la adventicia (casi no se expresan
en las CE)[51]. Ambos receptores difieren en cual proteína G ellos activan preferencialmente y en la
variedad de señales que inician.
Los receptores AT1 se expresan en todos aquellos órganos que participan en la regulación de
la presión arterial. En el sistema vascular su estimulación produce intensa vasoconstricción. En el
riñón la activación del receptor provoca vasoconstricción y aumento de la reabsorción tubular de
Insuficiencia cardiaca crónica. sodio, mientras que en la suprarrenal induce liberación de aldosterona, quien también promueve
retención de sodio. Los receptores AT1 en el cerebro intervienen en las respuestas vasopresoras,
pero también en la regulación de la sed, apetito para la sal y liberación de arginina vasopresina[60].
Diferentes efectos se producen por la estimulación de los distintos receptores[61]. La
estimulación del receptor AT1 genera múltiples cascadas de señalamiento, principalmente a través
de las MAPK, inositol-trifosfato (IP3) y fosfolipasa C) e inhibe la adenilciclasa, mediando
vasoconstricción, reabsorción de sodio, hipertrofia y proliferación celular, fibrosis tisular y reacción
inflamatoria. Los efectos vasodilatadores del AT2 son mediados a través de la cascada
bradiquinina-NO-GMPc; y el de formación de ácido araquidónico por medio de la activación de las
protein-fosfatasas que desfosforilan proteínas y estimulan a la fosfolipasa A2. Cuando hay
disminución del Na+ plasmático o estenosis de arteria renal, así como cuando hay un bloqueo del
receptor AT1 en diabéticos hipertensos, se incrementa la expresión del AT2 generando
vasodilatación. Como ha sido dicho el receptor prorrenina/renina (PR) se expresa en corazón,
cerebro, riñón y vasos sanguíneos, y en otros órganos. Convierte a la inactiva prorrenina en renina
activa. La ligadura de prorrenina o renina al receptor PR estimula las MAPK p44/p42 o las
reguladoras extracelulares ERK.
En el humano es probable que existan en condiciones normales cantidades iguales de cada
uno de los receptores[71]. En el estudio de las acciones de cada receptor se han producido
hallazgos contrapuestos en distintas investigaciones: Según Schneider y Lorell[72] la función del
AT2 depende del contexto, o sea de la relación entre AT1 y AT2 (que no es estática) en el momento
dado. Por ejemplo en la hipertrofia ventricular aumenta la relación AT2:AT1, explicándose así
porqué la inhibición de AT2 no amplifica la respuesta de crecimiento en corazones normales
(ratas); en corazones en insuficiencia los niveles de AT1 están disminuidos mientras que los de AT2
no muestran cambios o están aumentados. Es probable que el AT2 module el accionar del AT1 por
interacción directa, con lo cual decir - con respecto al miocito - que el primero tiene efecto
anticrecimiento mientras que el segundo favorece el mismo, es caer en una simplificación que
puede ser inexacta. Por ejemplo, se ha demostrado que la sobreexpresión de AT2 en los
ventrículos lleva a miocardiopatía dilatada con hipertrofia miocítica e IC[73].
La explicación del efecto vasoconstrictor de la Ang II es la siguiente: La contracción del músculo liso vascular
está principalmente regulada por activación del receptor y de las proteinas contráctiles. En respuesta a estímulos
específicos la concentración intracelular de calcio aumenta, y el catión se combina con calmodulín, formando un
complejo con éste que activa a la kinasa de la cadena liviana de miosina (MLCK), la cual va a fosforilar a la cadena
liviana de miosina, permitiendo la formación del puente cruzado de actina-miosina. El Ca++ intracelular aumenta
por la liberación del mismo desde el Retículo Sarcoplásmico, gatillada por la entrada del catión a la célula a
través de los canales de Ca++. La Ang II a través de su receptor AT1 estimula la hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5-
difosfato (en la glándula suprarrenal por la fosfolipasa C-β, pero en el músculo liso vascular por la fosforilación de
tirosina kinasa por la fosfolipasa C-γ1). El resultado será la formación de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y de
diacilglicerol (DAG), que son mensajeros intracelulares; el IP3 activa la liberación de Ca2+ de los almacenes
intracelulares a través de los receptores de IP3 (IP3R), mientras que el DAG activa a la Proteínkinasa C (PKC)
(incrementando en ambas formas la concentración intracelular de Ca++). El DAG se deriva de la acción de la
fosfolipasa C-γ1 (y la tirosina kinasa) sobre el fosfatidilinositol 4,5-difosfato - pero también por la conversión del
ácido fosfatídico producida por la fosfolipasa D - y activa la protein-kinasa C (PKC), la cual actúa potenciando a
una proteína inhibitoria de la fosfatasa de proteína tipo 1 (CPI17), e inhibe directamente la actividad de la fosfatasa
de la miosina de cadena liviana (MLCP=miosin light chain phosphatase), por la vía RhoA/Rho-kinasa[73]. La
inhibición de la fosfatasa de la MLCP causa una mayor amplitud de la fosforilación de miosina para una dada
elevación de Ca2+, o sea sensibiliza el miofilamento a la acción del Ca2+. La PKC unida al Ca++ elevado promueven
la expresión de factores de transcripción tales como c-fos, c-myc y c-jun
[72,73], vinculados con la hipertrofia
miocítica. También se estimula la transcripción de PDGF-A (Platelet Derived Growth Factor-A) y de
Insuficiencia cardiaca crónicaTGFβ(Transforming Growth Factor beta). El AT1 también activa la entrada de Ca2+ por canales de la membrana.
(Datos más completos sobre Hipertrofia ventricular en Capítulo 7 de este Libro)
Se han señalado cuatro caminos de señalamiento a partir del AT2, a saber: 1) Activación de
fosfatasas protéinicas y desfosforilación proteica; 2) regulación del sistema bradiquinina-NOGMPc;
3) activación de la fosfolipasa A2 y liberación de ácido araquidónico; y 4) formación de
ceramida.
Asano y col[63]han demostrado que la densidad de los receptores AT1 (pero no la de AT2) está
significativamente disminuida en caso de miocardiopatía dilatada idiopática pero no en la
isquémica. La densidad de receptores AT1 se correlaciona con la de los β1-adrenérgicos. La
regulación hacia abajo de ambos receptores - aunque no específica - se correlaciona con la
gravedad de la IC. De estos los primeros son los predominantemente expresados en los
tejidos. Es probable que la regulación del metabolismo del sodio sea regulada por los AT1a
.[63].
Ambos receptores están regulados hacia abajo en la IC. La regulación hacia abajo del receptor
AT1 puede atenuar el efecto inotrópico negativo de la Ang II (probablemente vinculado a alteración
del manejo del Ca++ que se ve en la IC); pero si ocurre con el AT1 pero no con el AT2 pueden
aparecer efectos perniciosos sobre el desempeño cardíaco al producir un incremento en los
niveles de Ang II, al potenciarse los efectos sobre los AT2.
Para Pérez y col.[75] la Ang II, en bajas dosis, induce la liberación de ET-1 quien activa al
intercambiador Na+/H+ (NHE), aumentando asi el Na+ intracelular, promoviendo la entrada de Ca++
a la célula por medio del intercambio reverso de Na+/Ca++ (NCX), obteniéndose así un efecto
inotrópico positivo.
Los AT2 inhiben el crecimiento celular e inducirían apoptosis, y participan también en
antiproliferación de células endoteliales coronarias, inhibición de neoíntima y diferenciación celular.
Podrían estar vinculados al remodelado luego de IM. Henrion y col.[76] han comunicado que la
estimulación del receptor AT2 (in vitro) induce la producción de NO, o sea efecto vasodilatador. En
la condición citada la estimulación de AT2 inhibe el crecimiento y proliferación del músculo liso
vascular y cardiaco, estimula apoptosis, y promueve síntesis de la matriz extracelular. In vivo la
estimulación crónica del receptor AT2 lleva a hipertrofia cardiaca y fibrosis.
Ohkubo y col.[65] han encontrado que los receptores AT2 son re-expresados por fibroblastos cardiacos
ubicados en las zonas fibrosadas de corazones insuficientes de animales de experimentación (ratas), que ejercen
acción anti-AT1 durante la progresión de la fibrosis, inhibiendo el metabolismo del colágeno y el crecimiento de los
fibroblastos, durante la remodelación cardiaca. Tanto los receptores de Ang II como los beta adrenérgicos
comparten mecanismos de regulación hacia abajo.
Acciones de la Angiotensina II
Acción sobre el crecimiento
Las evidencias apoyan a priori el concepto que una de las mayores funciones del receptor
AT2 es la supresión del crecimiento, dado que alguna de las señales a partir del mismo provoca
activación de la fosfatasa Ser/Thr (PP2A), fosfatasa MAP kinasa (MKP-1) y apoptosis, fosfatasa
protein tirosina (SHP-1) y actividad de la kinasa extracelular atenuada regulada por señal (ERK).
Otro aspecto que debe destacarse es el hallazgo de receptores míneralo-corticoides en el
cerebro que producen estimulación del SNS, y pueden causar aumento de la PA así como
respuestas inflamatorias.